AlphaGenome 2 čte DNA buňku po buňce. Model DeepMind našel skoro dvakrát víc příčinných variant

Google DeepMind 11. listopadu vydal AlphaGenome 2, model, který předpovídá, jak sekvence DNA a jejich varianty ovlivňují konkrétní typy lidských buněk. Cílem je pomoci výzkumníkům najít, ve kterých buňkách a jakým mechanismem genetická varianta přispívá k nemoci.

Od průměru tkáně k jednotlivým buňkám

První AlphaGenome, publikovaný v lednu v Nature, četl úseky DNA dlouhé až milion písmen a paralelně předpovídal efekty pro mnoho tkání a buněčných linií. Jeho slabinou byla právě specifičnost pro jednotlivé buněčné typy. Tkáň je směs mnoha různých buněk a průměr může skutečný efekt varianty rozmazat.

AlphaGenome 2 na to jde jinak. Místo všech tkání najednou počítá vždy pro jednu podmínku, tedy tkáň, buněčný typ nebo stav, a tuto podmínku drží jako vstup v celé architektuře. Podle autorů se tak model lépe učí, že stejnou DNA čtou různé buňky různě. Výsledkem je rozlišení na úrovni specializovaných buněk, například srdečního svalu nebo imunitních buněk.

Novinkou je i takzvaná cross-modality imputace (doplnění chybějících měření): z jednoho typu dat, třeba aktivity genů v jednotlivých buňkách, model odhadne jiné vlastnosti, jako je dostupnost chromatinu. To může pomoci rozhodnout, které drahé experimenty dělat jako první. K dosavadním výstupům přibyla metylace DNA. A model se umí přizpůsobit novému buněčnému stavu bez přetrénování: stačí nahrát malý vzorek dat z jednobuněčného sekvenování RNA o několika desítkách buněk.

Trénovací data zahrnují přes 107 milionů profilů jednotlivých buněk z 68 tkání člověka a myši.

Čísla a případové studie

Na datasetu TenK10K s 28 typy primárních imunitních buněk identifikoval AlphaGenome 2 podle DeepMind zhruba 30 % příčinných variant oproti 16 % u prvního AlphaGenome doladěného na jednobuněčná data a dalších specializovaných nástrojů. U směru efektu na geny šlo o 43 % proti 23 %. Firma to shrnuje jako téměř dvojnásobek. Jde o výsledky, které uvádí sám vývojář.

Model také zopakoval publikovaný nález, že vzdálená regulační varianta přehnaně aktivuje gen ETS2 ve střevních makrofázích u zánětlivých onemocnění střev, a správně označil příčinnou variantu. V datech ze studie vakcín proti covidu-19, která neviděl při tréninku, rozlišil aktivované T buňky od klidových a ukázal, že varianta spojená s těžkým průběhem covidu narušuje aktivitu genů silněji v aktivovaném stavu.

Dostupnost

Pro nekomerční výzkum je AlphaGenome 2 dostupný hned přes AlphaGenome API, s interaktivními tutoriály v Colabu. Komerční přístup běží v soukromém preview. DeepMind zveřejnil i předpočítané predikce pro varianty spojené s vlastnostmi a nemocemi napříč stovkami buněčných a tkáňových podmínek. Model je určený jen pro výzkum, pro klinické nebo diagnostické použití ověřený ani schválený není.

Proč je to důležité

Celogenomové asociační studie (GWAS) najdou tisíce míst v genomu spojených s nemocemi, většinou ale v nekódující DNA, kde není jasné, co varianta dělá a v jaké buňce. Peter Donnelly, šéf firmy Genomics Limited, to v oznámení popisuje jako obtížný přechod od asociačního signálu k tomu, co potřebuje vývoj léku. AlphaGenome 2 míří přesně na tuto mezeru.

Zapadá to do širší linie: v září DeepMind zveřejnil AlphaGenome Atlas s predikcemi pro všech více než 9 miliard možných jednopísmenných změn lidské DNA. Atlas říká, co varianta dělá. Nová verze přidává, kde. Nezávislé ověření benchmarků i to, jak dobře model funguje mimo imunitní buňky, ale teprve přijde.